慈宁宫经历了明清两朝四百余年，最初了明朝皇贵妃的所居。1563年，即明嘉靖十五年，在仁寿宫原址上兴建慈宁宫。清朝顺治帝入关后，沿用了明制，1653年慈宁宫修葺后，迎来了它的第一位主人：孝庄文皇后。此后作为太后所居正宫和太妃的随居住所。
孝庄太后，博尔济吉特氏，名布木布泰，皇太极之妃，孝端文皇后侄女，顺治帝生母，康熙帝祖母。一生培育、辅佐顺治、康熙两代君主。福临帝即位后，孝庄成为清代第一位太后。顺治帝驾崩后，她辅佐康熙帝，成为太皇太后，成为中国历史上有名的皇太后和太皇太后，是清初杰出的女政治家。
孝庄太后在慈宁宫居住了四十四年。顺治帝为祝母后生日，写下三十首诗献给孝庄太后。
康熙帝继位后，孝庄太皇太后在慈宁宫颐养天年，而康熙帝一如既往地奉养太皇太后。康熙二十六年，太皇太后病危，康熙帝昼夜不离地侍奉在祖母身旁，隔帷席地而坐。据说，康熙帝还在慈宁宫举行了祭祀仪式，祈求上天让自己减寿，以换得祖母的康复。孝庄太皇太后去世后，康熙皇帝悲痛欲绝，于慈宁宫内停放太后的棺椁，并想将慈宁宫改为孝庄太后停灵的享殿，但因清宫无此规制而作罢。
从此以后的慈宁宫，便没有太后敢住了。成了太后们不敢住的太后宫。究其原因，因为孝庄太后是清代最有威望的太后，直至去世都在此居住。而此后的太后、太妃们，包括慈禧皇太后，也都觉得自己的身份有点“压”不住这座令人敬畏的太后宫。
据说，自孝庄太皇太后驾崩后，慈宁宫空置了四十余年，期间流传了许多鬼神传说。到乾隆朝，崇庆皇太后不愿再住慈宁宫，就有了1769年，慈宁宫重建。关于慈宁宫鬼神的传说，孝庄驾崩后，有的住过慈宁宫的太后太妃说，“每天晚上都能听见奏乐的声音，有的说在墙上能看到宫女太监们排队走过的影子，还有的说有一口井，白天往下看井底是石头、杂草，但晚上再往下看，井底就会有水，水上倒映的却不是自己的脸……，以致后来的太后、太妃们都不愿意在此居住，怕的是说自己的身份”压“不住孝庄太后居住又安奉过孝庄棺椁的宫殿，而请寻别居。
至于慈禧太后因何未住慈宁宫。原因有二。一是在两宫太后时，慈宁宫是东太后慈安住所，慈禧是西太后只能居长春宫……慈安死了，慈禧独揽朝政，按规制可住慈宁宫。但据野史说，因慈安是慈禧害死的，故慈禧不住慈宁宫，以示对尊重。
无论真假，自孝庄以后，的确慈宁宫再也没有过一位长居的太后和太妃，而慈宁宫后来成了大宴，受册、受宝等重要典礼的处所了。
